IgA肾病（IgAN）是发病率最高的原发性肾小球疾病，其发病机制尚未完全阐明。半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）是IgAN重要的致病蛋白，但其在肾小球系膜区特异性沉积的机制，以及对系膜细胞命运的影响仍有待阐明。

        2025年7月1日，广东省医学科学院/广东省人民医院余学清教授团队在Nature Communications（自然·通讯，IF 15.7）在线发表了题为“Lysosome-mediated aggregation of galactose-deficient IgA1 with transferrin receptor 1 links to IgA nephropathy”的原创性研究成果。该研究聚焦于Gd-IgA1在肾脏系膜沉积的核心环节，揭示了系膜细胞通过转铁蛋白受体1（TfR1）结合并内吞Gd-IgA1后，Gd-IgA1在溶酶体中形成难以降解的蛋白聚集体，进而诱发溶酶体功能障碍和炎症反应的分子机制。

        该研究发现，TfR1是介导Gd-IgA1进入系膜细胞的关键受体，Gd-IgA1在细胞内聚集后造成溶酶体功能障碍。在IgAN患者肾穿刺组织中，观察到TfR1与IgA1在溶酶体内共定位。小鼠模型实验进一步证实，TfR1过表达会加剧Gd-IgA1的溶酶体蓄积，而敲低TfR1则显著减少Gd-IgA1的沉积。蛋白分子互作实验发现，溶酶体酸性环境促进TfR1与Gd-IgA1的结合，并通过质谱分析进一步鉴定了二者结合的氨基酸位点，发现Gd-IgA1铰链区是与TfR1结合的关键部位，为IgAN的治疗靶点探索提供了新方向。

        该研究提出了“Gd-IgA1与TfR1结合被内吞-溶酶体功能障碍-系膜细胞炎症激活”的系膜细胞内致病轴，为进一步解释IgAN的病理机制提供了新的线索，这一发现补充了传统的观点，即Gd-IgA1复合物主要在细胞外沉积并通过细胞外补体途径致病，并提示通过靶向Gd-IgA1铰链区结构可能成为潜在的干预策略。

        广东省人民医院司美君副研究员和香港中文大学（深圳）付晶鹏博士是该文的共同第一作者。

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