干燥综合征（Sjögren's disease，SjD）是一种以泪腺和唾液腺等外分泌腺损伤为主要特征的慢性自身免疫性疾病，全球患病率约为0.5%-1%，女性患者比例高达90%。患者常表现为严重的口干、眼干，并可能伴随疲劳、关节疼痛等全身症状。约三分之一的患者还会出现肺纤维化、肾小管酸中毒等严重并发症，极大影响生活质量。目前临床治疗主要采用人工泪液、唾液替代物等对症治疗，或使用激素和免疫抑制剂如羟氯喹、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等控制全身症状。然而，这些疗法往往效果有限，且长期使用可能带来感染、骨髓抑制等副作用。因此，开发针对疾病核心机制的靶向治疗策略成为当务之急。
SjD的致病细胞亚群鉴定一直是悬而未决的问题。过往的研究认为CD4+T细胞在SjD的唾液腺等大量浸润，产生炎症因子以及促进异位生发中心的形成，促进疾病进展。广东省人民医院廉哲雄教授团队前期研究报道，CD8+T细胞可能是SjD的关键致病细胞（2018，Arthritis & Rheumatology）。团队进一步通过单细胞RNA测序和流式细胞术等技术进一步鉴定了一群与患者腺体损伤存在紧密联系的致病性CD8+T细胞（2023，JCI Insight），开发靶向干预该细胞的治疗手段成为了团队的进一步工作重心。
近日，广东省医学科学院高采月博士/廉哲雄教授团队及广东省人民医院风湿免疫科李洋教授团队，在Arthritis & Rheumatology杂志发表了题为Identification of pathogenic PD-1+CD8+ T cells for effective chimeric antigen receptor therapy in a murine model of Sjögren's disease（在干燥综合征小鼠模型中鉴定出致病性PD-1+CD8+ T细胞用于有效的嵌合抗原受体治疗）的研究论文。该研究进一步发现PD-1分子是这群致病性CD8+T细胞特异性高标的表面分子，团队设计了靶向PD-1分子的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，发现可迅速清除外周及腺体中的PD-1+CD8+T细胞，从源头上阻断致病细胞的补充，有效缓解SjD小鼠干燥样症状并促进唾液腺组织修复。这种“双管齐下”的策略显著优于仅靶向组织内细胞的传统方法。同时，由于CAR-T细胞拥有细胞趋化、驻留及增殖的特性，因此可更为特异地实现组织靶向及富集的目标，大大提高了治疗的精准性和有效性。此外，与传统CAR-T疗法不同，该方案在不进行淋巴细胞清除预处理的情况下仍能安全有效，大大降低了治疗相关的感染风险，为临床转化提供了重要参考。
这一发现不仅为这一缺乏特效疗法的自身免疫疾病提供了精准治疗新思路，也为理解自身免疫病的发病机制提供了重要线索。
此项研究代表了SjD治疗领域的重要突破。从临床角度看，该研究首次证实CAR-T疗法在SjD中的治疗潜力，为这一缺乏有效治疗手段的疾病提供了全新的治疗选择。与传统免疫抑制剂相比，这种靶向治疗策略具有更高的特异性和潜在的长期缓解效果。从机制研究角度看，该研究重新定义了PD-1在自身免疫病中的作用，为理解其他自身免疫性疾病的发病机制提供了新思路。这项研究也被选为Arthritis&Rheumatology杂志当期的封面文章。
广东省人民医院医学研究部马金粉博士、风湿免疫科徐婷博士和华南理工大学医学院朱昊贤博士为论文共同第一作者。广东省人民医院医学研究部高采月博士、广东省医学科学院廉哲雄教授、广东省人民医院风湿免疫科李洋教授为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。
原文链接：doi:10.1002/art.43144.
高采月